线粒体作为能量代谢、信号转导与细胞稳态调控的核心枢纽，其功能受损后会激活一系列从线粒体到细胞核的逆行信号，诱导核内转录程序以恢复稳态并促进长寿。线虫中的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是这一通信的关键组成部分。线粒体应激还可诱导全局性染色质紧缩，然而，当前已知该过程涉及DVE-1转录因子、NuRD染色质重塑复合物以及H3K9me2表观遗传修饰因子等组分大多作为信号通路的下游执行者发挥作用，究竟是哪个核内效应器直接感应线粒体应激信号并重塑染色质结构，长期以来仍是未解之谜。

2026年6月25日，张茜副教授以第一作者身份在Science Advances杂志发表研究成果FUBL-3/FUBP1 Mediates Mitochondrial Stress-induced Chromatin Remodeling and Longevity，首次报道了线虫FUBL-3及其人类同源蛋白FUBP1作为进化保守的核内效应器，能够响应线粒体应激并在细胞核内聚集，揭示了一条不依赖于经典转录因子直接感知的线粒体-染色质通信通路。

研究人员利用DVE-1::GFP核聚集作为染色质结构重塑的报告基因，在神经元表达Wnt/EGL-20诱导细胞非自主性UPRmt的背景下进行EMS诱变筛选。在约3,400个突变基因组中，鉴定到42个DVE-1::GFP核聚集受抑制的突变系。全基因组测序发现，其中三个独立突变品系(yth48、yth65、yth66)均携带fubl-3基因上的突变，均导致fubl-3的提前终止（图1）。

图1. EMS筛选发现FUBL-3突变抑制DVE-1的核聚集

FUBL-3是人类FUBP1（Far Upstream Element Binding Protein 1）的线虫同源蛋白，FUBP1是一个多功能核酸结合蛋白，已知参与转录调控和RNA代谢，可通过结合DNA和RNA调控基因表达及RNA剪接、稳定性等过程。FUBL-3在生理状态下分布于细胞质和细胞核。然而，当线粒体功能受损时，FUBL-3能够在转录和蛋白水平上迅速上调，并显著富集于肠道细胞核内（图2）。

图2. 线粒体应激诱导FUBL-3表达上调与核聚集

已知线粒体应激可诱导肠道细胞核染色质压缩，该过程依赖DVE-1和NuRD染色质重塑复合物。通过DAPI染色观察核形态，研究人员发现野生型动物在线粒体应激下呈现明显的染色质压缩，而fubl-3突变体的细胞核仍保持松散的状态（图3）。在fubl-3突变体中，cco-1 RNAi诱导的DVE-1::GFP核聚集和NuRD复合物亚基LIN-40::mCherry的核募集均被显著抑制。反过来，dve-1或者lin-40的敲降都不能影响FUBL-3::mCherry响应线粒体应激在核内的聚集。这些结果证明FUBL-3作用于DVE-1和NuRD的上游，协调线粒体应激信号向染色质重塑的转导。

图3. 线粒体应激诱导FUBL-3表达上调与核聚集

值得关注的是，这一机制在进化上高度保守。在HeLa细胞中，FUBP1敲低显著抑制了线粒体蛋白毒性应激(GTPP处理)诱导的HSPA9、HSPD1、HSPE1和LONP1等线粒体蛋白稳态基因的表达。FUBP1的转录本特异性地受多种线粒体应激源(GTPP、CCCP、Oligomycin)诱导上调，但不受内质网应激(衣霉素)或热激处理影响。在U2OS细胞中，GTPP处理诱导FUBP1在细胞核内大量聚集，同时伴随染色质紧缩，并且这种染色质变化依赖于FUBP1（图4）。

图4. FUBP1调控线粒体应激诱导的染色质重塑

更有意思的是，过表达FUBL-3（全身性或肠道特异性）足以诱导肠道细胞核染色质在衰老过程中保持紧缩状态，而野生型的细胞核随年龄增长逐渐增大、结构松散（图5）。过表达FUBL-3可以在没有外源线粒体应激的情况下激活UPRmt，并显著延长线虫寿命（中位寿命延长约35%）（图6）。这种延寿效应依赖于FUBL-3的核定位和核酸结合能力，并需要下游NuRD复合物和DVE-1/ATFS-1的参与。此外，FUBL-3过表达还增强线虫对氧化应激、热激和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）PA14感染的抵抗能力。

图5. FUBL-3过表达抑制衰老中染色质结构松散

图6. FUBL-3过表达诱导长寿

综上，这项研究揭示了一种进化保守的线粒体-细胞核通信机制。FUBL-3/FUBP1作为线粒体应激的核内效应器，通过核聚集、结合核酸、通过NuRD染色质重塑复合物激活UPRmt转录程序，进而促进寿命延长（图7）。未来，借助这一线粒体应激和染色质结构变化的调控机制，有望在哺乳动物系统中更加深入探索线粒体功能障碍在衰老、神经退行性疾病及代谢紊乱中的机制，并为靶向线粒体健康衰老的干预策略提供新的理论依据。

图6. FUBL-3调节染色质重塑与转录激活的分子机制模型

原中国科学院遗传与发育生物学研究所博士后、现北京师范大学副教授 张茜、遗传发育所博士生 东航宇 和已毕业硕士生 蒋亚云 为该论文的共同第一作者，已毕业博士生王子豪和李佳晟也参与了此项研究。中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究员为论文的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1126/SCIADV.AEC8143