我国正面临人口增长降低与不孕不育率升高的双重压力。在不孕不育中，男性因素约占一半，患者常表现为少、弱、畸精子症和不明原因的不育症，涵盖了以精子数目减少为主要特征的无精症与少精症、精子运动能力减弱的弱精症以及精子形态异常的畸形精子症。最近的一项大型队列研究表明，目前获得明确遗传学诊断的男性不育患者仅有4%左右。

精子的鞭毛与运动型纤毛的结构组成非常相似。精子鞭毛多发形态异常（Multiple morphological abnormalities of the sperm flagella, MMAF）指一类严重的弱畸精子症，由于精子鞭毛出现短尾、无尾、卷曲尾、折尾及不规则尾等畸形而导致精子运动能力和受精能力降低或丧失。MMAF的病因与基因突变密切相关，DNAH1、CFAP43、CFAP44、CFAP65、CFAP47、CFAP58、QRICH2和CEP128等20余个基因被报道是MMAF的相关基因。然而，目前仍有许多MMAF患者的遗传病因尚不明确。

2022年10月7日，北京师范大学生命科学学院陈苏仁课题组与四川大学华西二院的合作者在国际权威综合性期刊《科学进展》（Science Advances）在线发表了题为Loss-of-function mutations in CEP78 cause male infertility in humans and mice的研究论文。在这项研究中，作者招募到了一个近亲结婚家系，家族中数名男性经检查为MMAF患者。通过全外显子测序（Whole exon sequencing, WES），研究人员鉴定CEP78基因（centrosomal protein 78）的纯合剪接突变（c.1069+1G>A/ c.1069+1G>A）很可能是该MMAF家系的遗传学病因。为了揭示CEP78的生理功能，研究人员构建了Cep78基因敲除小鼠并首次报道了CEP78蛋白的缺失导致雄性不育，敲除鼠精子鞭毛表现为与患者一致的短尾、卷尾等MMAF表型。使用CEP78基因突变患者的精子进行二代试管，即卵胞浆内单精子注射（Intra-cytoplasmic sperm injection, ICSI），并不能得到满意的妊娠结局。该CEP78基因突变的家系患者还表现出不同程度的视力和听力缺陷（视锥视杆与听毛均为运动型纤毛）。该项研究揭示了CEP78基因是人“视锥视杆营养不良——听力损失（Cone–rod dystrophy with hearing loss, CRDHL, OMIM# 617236）”和MMAF（OMIM# 617576）的致病基因，为相应遗传病患者的基因诊断、遗传咨询和辅助生殖治疗提供了宝贵资料。

该项研究受到科技部国家重点研发计划等基金的资助。北京师范大学生科院陈苏仁和四川大学华西二院沈英、杨镒魟和汪燕为论文的共同通讯作者。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn0968