纤毛/鞭毛在真核生物体内广泛存在，参与信号感知和介导运动等多种重要生理功能，其结构与功能缺陷导致纤毛病，发病率高达1/1000。精子鞭毛和运动纤毛的核心均为轴丝结构，由9对外周二联体微管（DMTs），一对中央微管（CP）以及诸多附属结构构成，通过动力蛋白臂引起微管相互之间滑动产生动力。
纤毛/鞭毛轴丝的高分辨率结构解析是研究的热点，自2023年以来多个研究团队在Nature和Cell等期刊发文解析了纤毛/鞭毛轴丝DMTs的高分辨率结构[1-3]。然而目前只有单细胞真核生物（如衣藻）鞭毛轴丝CP的高分辨率结构[4,5]，并未获得哺乳动物纤毛/鞭毛轴丝CP高分辨率结构。
2025年6月5日，北京师范大学陈苏仁教授课题组联合中国科学院生物物理研究所孙飞/朱赟课题组和临床团队，在《Cell Research》杂志发表研究论文（Article），首次解析了哺乳动物（小鼠）精子鞭毛轴丝CP的高分辨率原位结构，阐明了C1-C2微管及其内外结合蛋白的组装模式，揭示了CP结构缺陷引发弱精症的致病机制。
在本研究中，联合团队利用原位冷冻电镜技术，结合AlphaFold2等人工智能蛋白质结构预测技术，克服样品制备、数据采集和图像处理方面的技术难题，首次解析出小鼠精子鞭毛轴丝CP的高分辨率原位结构（局部分辨率最高达5.5 Å）。该研究清晰呈现了C1-C2微管及其内外结合蛋白的组装模式，搭建出包含466个蛋白亚基的结构模型，鉴定出39种不同的组成亚基，其中8种为全新发现的精子鞭毛轴丝CP组分（图1），为后续CP相关研究提供了蓝本。
图1. 小鼠精子鞭毛轴丝CP复合体的原位结构示意图
CP中C1与C2管由连接桥相连接，CFAP47构成了CP连接桥的主体结构。CFAP47蛋白氨基端结构域与C1微管结合，通过中央的CFAP47环与HYDIN相互作用，ASH-3与ASH-13结构域介导CFAP47蛋白内部互作，CFAP47蛋白羧基末端与C2微管相连。为了进一步证实CP连接桥蛋白CFAP47与弱精症的关系，研究人员还解析了Cfap47基因敲除小鼠精子鞭毛轴丝的原位结构，发现CFAP47蛋白缺失后导致CP结构中C1-C2连接桥空洞化，从而影响轴丝稳定性和精子运动。该研究还进一步结合临床弱精症患者数据，阐明了CFAP47蛋白结构缺陷导致精子运动障碍的致病机理。
综上，该研究首次揭示了哺乳动物精子鞭毛轴丝CP的精细组装机制，并将基因编辑动物模型与原位结构生物学交叉融合，系统阐释了CP结构蛋白缺陷导
致精子运动障碍的致病机理，运用“高分辨原位结构+动物模型+临床数据”三位一体的研究策略，为弱精症的精准诊疗提供了新的见解。
中国科学院生物物理研究所孙飞研究员、朱赟研究员与北京师范大学陈苏仁教授为本文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和细胞增殖及调控生物学教育部重点实验室开放基金等资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-025-01135-2
参考文献：
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2. Zhou L, Liu H, Liu S, Yang X, Dong Y, Pan Y, Xiao Z, Zheng B, Sun Y, Huang P, Zhang X, Hu J, Sun R, Feng S, Zhu Y, Liu M, Gui M, Wu J. Structures of sperm flagellar doublet microtubules expand the genetic spectrum of male infertility. Cell (2023) 186(13):2897-2910.
3. Leung MR, Sun C, Zeng J, Anderson JR, Niu Q, Huang W, Noteborn WEM, Brown A, Zeev-Ben-Mordehai T, Zhang R. Structural diversity of axonemes across mammalian motile cilia. Nature (2025) 637(8048):1170-1177.
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