RNA修饰参与基因的转录后调控，在多种细胞功能中发挥着不可忽视的作用。迄今已有170多种不同的RNA修饰被发现，其中6-甲基腺嘌呤（m⁶A）和5-甲基胞嘧啶（m⁵C）是哺乳动物mRNA上存在的两种常见的修饰。铁死亡是一种重要的细胞死亡形式，主要表现为铁依赖和脂质过氧化。人们对RNA m⁶A修饰在铁死亡调控中的作用进行了较深入的探讨，但是RNA m⁵C修饰在铁死亡调控中的作用尚不明确。

近日，北京师范大学生命科学学院细胞增殖与调控生物学教育部重点实验室的张俊杰教授和张笑天副教授团队在Cell Reports上发表了题为"STUB1-mediated Ubiquitination and Degradation of NSUN2 Promotes Hepatocyte Ferroptosis by Decreasing m⁵C Methylation of Gpx4 mRNA"的研究论文，阐释了NSUN2介导的mRNA m⁵C修饰在细胞铁死亡调控中的作用及其分子机制。

在这项研究中， 研究人员在细胞和动物水平发现NSUN2参与肝细胞铁死亡的调控，缺乏NSUN2增加肝细胞对铁死亡敏感性，这一现象通过回补NSUN2可以被抑制。随后的研究发现，NSUN2是E3泛素连接酶STUB1的新底物，STUB1可以催化NSUN2发生泛素化修饰，导致NSUN2通过泛素-蛋白酶体系统被降解；诱导肝细胞发生铁死亡时，可以促进STUB1介导的NSUN2泛素化修饰和降解。进一步的实验表明，NSUN2参与调控铁死亡重要抑制因子GPX4的表达。NSUN2的下调时GPX4 mRNA 3'-UTR m5C修饰水平降低，导致SBP2与GPX4 mRNA 3'-UTR中硒代半胱氨酸插入序列（SECIS）的互作减弱， 从而抑制SBP2介导的GPX4硒代蛋白翻译。NSUN2的下调会显著抑制GPX4蛋白的表达，增加肝细胞对铁死亡的敏感性。这些结果表明，STUB1-NSUN2-GPX4轴是调控铁死亡的一个新机制，为研发以该信号轴为靶向的肝癌治疗策略提供了实验依据。

北京师范大学生命科学学院张笑天副教授、已毕业硕士张溢华（现为北京大学医学部博士研究生）、在读博士研究生李荣荣为论文的共同第一作者，张俊杰教授和张笑天副教授为论文的通讯作者。北京师范大学生命科学学院的庞尔丽教授课题组、山西长治医学院的王佳教授和郑金平教授等在本项目的研究中做出了贡献。该工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金和细胞增殖与调控生物学教育部重点实验室开放课题的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01236-1